Bruegels vroege artistieke opleiding bestond uit een leertijd bij de Vlaamse kunstenaar Pieter Coecke van Aelst. Na de dood van Van Aelst in 1550 verhuisde Bruegel naar Antwerpen, waar hij zijn eerste opdracht kreeg om te assisteren bij de realisatie van een drieluikaltaarstuk voor het handschoenmakersgilde. Het gildesysteem was belangrijk voor het bevorderen van artistieke carrières, en Bruegels eigen professionele leven begon effectief in 1551 toen hij werd gekozen in het Sint-Lucasgilde, een Antwerpse schildersvereniging.
Hoewel hij vooral bekend is om zijn schilderijen, omarmde Bruegel dit medium pas relatief laat in zijn carrière, vanaf ongeveer 1557. Het was op dit punt dat hij zijn onmiskenbare compositiestijl ontwikkelde, waardoor hij vergelijkingen met oudere meesters zoals Bosch kon afleggen en zijn status als een belangrijke en veelgevraagde kunstenaar veilig kon stellen. Er kwamen talrijke opdrachten binnen, voornamelijk van rijke kooplieden en leden van de kerk. In 1559 veranderde de kunstenaar de spelling van zijn naam van “Peeter Brueghel” in “Pieter Bruegel”.
In 1563 trouwde Bruegel met Mayken Coecke, de dochter van zijn vroegere leraar Pieter Coecke van Aelst. Er was een aanzienlijk leeftijdsverschil tussen de twee, de kunstenaar van in de dertig en zijn bruid – die hij kende sinds ze een kind was – slechts achttien jaar oud. Er was enige controverse rond de verhuizing van het paar naar Brussel in het jaar van hun huwelijk, met speculaties dat het op verzoek van Mayken’s moeder zou zijn geweest, in een poging om Bruegels flirterige relatie met een dienstmeisje te stoppen. De omvang van de relatie tussen kunstenaar en bediende blijft een mysterie, hoewel er verhalen zijn over humoristische interacties tussen hen, zoals het verhaal dat Bruegel een stok met een inkeping markeerde elke keer dat de meid een leugen vertelde. Ze was zo bedrieglijk, zo werd gezegd, dat Bruegel op zijn stok geen ruimte meer had. Ondanks het moeilijke begin markeerde het huwelijk van Bruegel het begin van een artistieke dynastie waarin de twee kunstenaar-zonen van het paar, Pieter, later bekend als Pieter Brueghel de Jonge, geboren in 1564, en Jan Brueghel de Oude, geboren in 1568. De jonge Pieter zou vele kopieën van de schilderijen van zijn vader maken, waardoor hun internationale reputatie lang na de dood van de oudste Bruegel werd behouden, maar ook leidde tot twijfel of bepaalde composities het werk van vader of zoon waren.
Aan het einde van zijn carrière creëerde Bruegel, naast zijn vele landschapsschilderijen, verschillende werken met religieuze verhalen en scènes uit het dagelijks leven. Dit laatste bleek belangrijker en blijvend invloedrijk te zijn en veroorzaakte eeuwen van kunsthistorisch debat over de beoogde boodschap van bepaalde werken. Enkele van de vroegste schrijvers over Bruegel, waaronder Van Mander, beschouwden zijn schilderijen op het eerste gezicht als humoristische uiteenzettingen van het wellustige gedrag van de horige klasse. Meer recente interpretaties hebben echter de nadruk gelegd op Bruegels pogingen om die klasse te verheffen door middel van feestelijke representatie. Zoals de kunsthistorici Rose-Marie en Rainer Hagen het verwoordden, “het feit dat hij zoiets überhaupt een afbeelding waardig zou moeten vinden, onderscheidt hem van bijna al zijn tijdgenoten”. De Italianen en Romanisten benadrukten wat de mens onderscheidde van de dieren- en plantenwereld. Bruegel benadrukte daarentegen hun overeenkomsten, de natuur, ‘verwekt, niet gemaakt element in de mens.’ William Dello Russo breidt dit idee uit en schrijft dat “Bruegels levendige en wellustige afbeeldingen van het plattelandsleven kunnen worden gezien als deel uitmakend van een groeiend besef van nationale identiteit.”